實驗室病源株外洩自業自得? by一玦

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本文譯自:Threatened pandemics and laboratory escapes: Self-fulfilling prophecies (威脅性的大流行病與從實驗室外洩的病毒:自證的預言)

作者Martin Furmanski醫生、病史學家 - 主要興趣 - 使用化學與生物武器的發展、使用及控訴 (allegations)。他的醫學訓練 - 病理學跟檢驗醫學(laboratory medicine),含微生物學跟毒理學。

譯者註:這一篇文章,七年半前發表,解釋了「實驗室病源株逃逸」的現象由來已久

由實驗室漏出的、可導致大流行的病毒所產生的公衛危險,現已有相當多的、很值得(well-merited)討論,受到功能獲得 ("gain-of-function") 實驗 (= 改造生物基因取得想要功能的實驗)之賜。研究者讓已經相當危險的致病原,產生或增加人與人間的傳播力,這些實驗的表面理由是 - 開發可控制大流行病株自然發生的工具。但是,反對者警告 – 這些致病原從實驗室漏出的危險遠高於這樣的研究的任何可能進展的所帶來的好處,後果嚴重(high-consequence) (例如: 伊波拉(Ebola)、嚴重急性呼吸道症候群(SARS)、伊波拉中東呼吸症候群MERS…) 的。這些討論出現在一些最近的論文包含- Rethinking Biosafety in Research on Potential Pandemic Pathogens; The Human Fatality and Economic Burden of a Man-made Influenza Pandemic: A Risk Assessment; Containing the Accidental Laboratory Escape of Potential Pandemic Influenza Viruses; and Response to Letter by the European Society for Virology on “Gain-of-Function” Influenza  Research

由實驗室漏出的病毒所引發的人造大流行病並非假設議題 – 1977 年就發生一次。它是因為擔心一個自然的大流行即將發生而研究的。

許多後果嚴重的實驗室致病原外洩的例子已發生過,導致傳染給實驗室以外的人。諷刺的是,這些研究室研究的、想預防發生的那個致病原的爆發,但因這個研究的病毒的外洩,最終卻成為導致流行病爆發的源頭。因此,這種悲劇性的影響被稱為自證的預言 (“self-fulfilling prophecies”)。【譯註:有點「自作孽」玩火自焚的味道。】

現代基因分析可精準確認這些致病原,並且因所有在流行的致病原都會隨著時間發生基因變化。有足夠的致病的例子,特定致病原發生的年份通常可被檢定。如果一個致病原在多年或數十年沒有流行後再出現,就可能可假定它是由實驗室漏出的,它在那個實驗室是多年被冷凍保存在不會讓它發生突變的環境,因此沒有累積任何基因變化。 

1976年豬流感恐慌及1977 H1N1人類流感大流行 - 人類H1N1 流感病毒出現並導致1918年全球大流行,且一直持續著,並慢慢地累積了少許的基因變化,直到1957年在全球大流行的H2N2病毒出現後,它似乎滅絕了。後來在1976,H1N1 豬流感病毒襲擊了紐澤西州的迪克斯堡,導致住院13人跟死亡1人。

因擔心致命的1918大流行的再發生,開啟了一個空前的、要讓所有美國人免疫的努力。後來雖沒有真的發生豬流感 H1N1 大流行, 並且因為免疫的複雜性,這個計畫在讓4800萬人免疫 (最後導致25人死亡) 後終止。 

1977年人類的H1N1病毒在當時的蘇聯跟中國出現。病毒學家,使用血清學跟早期的基因測試,很快就建議這次發生的原因是來自1949-1950從實驗室外洩的病毒,並且當基因組學 (genomic techniques) 更進步時,確定由實驗室外洩病毒是真的。

在 2010年之前,研究者就以此當(確認的)事實發表(researchers published it as fact)- 「由實驗室漏出病毒株的最有名的事件是H1N1流感-A病毒的再出現,最先是1977年5月在中國觀察到,不久之後在蘇俄也觀察到。」病毒可能是從試圖防止美國豬流感全球大流行所製造的H1N1減活疫苗的實驗室漏出。

1977年大流行很快地傳播到世界各地,但感染者僅限於年齡20歲以下的人 - 年紀較大的人因1957年前的感染而免疫。它在學校跟軍營的攻擊率高 (20-70%),但慶幸的是,它只導致輕微的疾病,並且致死數低。它持續傳染直到2009,也就是當pH1N1病毒取代它時。有關1977 H1N1大流行及它的實驗室來源,大眾幾乎不知情,儘管有對可能的H5N1或H7N9 禽流感大流行的功能獲得性突變(gain of function)實驗之間相當清楚的相似性關注。

一個被提高傳播性的、高度致死的、以空氣傳播的病毒,從實驗漏出的結果幾乎可以確定會比1977年更加嚴重。(因1977年的狀況是季節性的,可能是減活的毒株,且當時的人因過去的感染已有相當的免疫。)

在英國的天花 (Smallpox) 外洩天然的天花傳染的根除讓這個病毒再導入的觀點令人無法忍受。這樣的危險由在英國發生的事可說明得很清楚,在1963-1978年間,英國的天花境外移入只有4個案例(無死亡案例),這4例都是旅行者因去天花發生的地方而感染的;而在同一段時間,因從兩個天花研究室,三次漏出天花病毒,就至少有80個病例,並且有3人死亡。

第一個被確認的實驗室外洩是在1972年3月,因在倫敦衛生與熱帶醫學院 (the London School of Hygiene and Tropical Medicine) 的實驗室助理感染而發生。她在旁觀察從被當作生長介質的蛋收取天花病毒,這個過程是在沒有隔離的實驗桌上進行,在那時候都是這樣做的。她住院接受治療,但在她被隔離前,她傳染給隔壁床病人的兩個探視者,這兩人都因此死了,這兩人也傳給一個護士,這個護士跟助理保住了性命。

在1978年8月,一個在伯明罕醫學院 (Birmingham Medical School) 的醫學攝影師得了天花並且死了,她感染了她母親,她母親保住了性命。她工作的地方剛好是在伯明罕醫學院的天花實驗室的正上方。錯誤的通風跟技術缺陷導致了這個事故。

調查人員因此重新調查1966年的天花爆發,這事故與上一件太像了。1966年的第一個感染者也是醫學攝影師,也在相同的伯明罕醫學院工作地點工作,這起較早的爆發是由致死率較低的「次天花」病毒 (variola minor) 所引起,至少又因此有72人被傳染,這次則沒有人因染病而死。實驗記錄簿透露出在某個時間點天花實驗室操作「次天花」病毒導致樓上的攝影師感染。

1995年由蚊子傳染的委內瑞拉馬腦炎病毒 (Venezuelan equine encephalitis, VEE) 。它間歇性的在西半球的區域爆發,感染對象是馬、驢、騾。經常有同時間在人畜間傳播的 (zoonotic) 傳染。VEE在人類會導致嚴重的熱病;在臨床病人中4%-14%,特別是小孩,偶而會致命或者留下永久的神經性失能(癲癇(epilepsy),麻痺或精神障礙。

在1930年代到1970年代,每幾年就有相當嚴重的VEE爆發,現在的分析顯示出,大部分的爆發的病毒基因跟原始的1938 VEE分離出的、用在「去活的」獸醫用疫苗吻合。很清楚地,許多獸醫用VEE疫苗的批次「去活化」沒有完全,仍會感染的病毒殘留了下來。

VEE疫苗導致大部份的它原先想預防的爆發,一個很清楚的「自證的預言」。【譯註:日本人說是「自業自得」。】

在1995年,一個主要的VEE「人畜間感染」爆發,發生在委內瑞拉跟哥倫比亞這兩國。在委內瑞拉至少有一萬人感染VEE,其中11人死亡。而在哥倫比亞估計有七萬五千人感染,三千人有神經性的問題,死亡案例三百個。從10個死產或流產的人類胚胎中有分離出VEE病毒。  

基因分析,確認1995年的病毒與1963年分離出的是一樣的,沒有任何數據顯示它已經流行了28年。這又是一個冰封進化 (frozen evolution) 的例子,但是跟疫苗相關的VEE 爆發不同的是,1963 病毒從沒有被用在疫苗,懷疑可能是來自一個病毒實驗室不小心的洩出,經由沒被確認的實驗室工作者或訪問者的感染,或是被感染的動物或蚊子跑出實驗室。

VEE的主要研究群在2001發表了一篇論文,提到1995年的爆發最有可能是實驗室的漏出,並且有相當狀況上的事實 - 爆發的病毒株是由位在爆發中心的VEE實驗室,在一個開放式的實驗桌檯,由「去活化」不完全的抗原分離出來。但因為缺乏證據,後來這個研究群說他們對結論要再考慮。

2003 嚴重急性呼吸道症候群 (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS) - 擴散到29個國家,導致八千個以上的病例以及至少744個死亡案例。因為21%的感染者是醫院的工作者,它有可能讓受病毒感染的區域醫院停擺。在實驗室處理它特別危險,因為是藉由氣溶膠 (aerosol) 傳染,並且還沒有疫苗防護。

另外,大約5%的SARS患者是所謂的超級傳播者 (“super-spreaders”),可再傳染給八個或以上的人。舉例來說,一個病患在住院時直接傳給33人 (感染率45%) 最終導致77個人傳染,包含三個再產生的超級傳播者。一個超級傳播者,可把一個單一實驗室的傳染轉變成可能的流行病。.

SARS 沒有再在自然界再出現,但是有六個從病毒實驗室漏出的例子,一個從新加坡、一個從台灣、四次從北京的同一實驗室。

第一個是2003年8月發生在新加坡,一個新加坡國立大學的病毒學研究生,他並沒有做直接接觸SARS的研究,所幸沒再傳染給任何人。WHO因此組成一個專家委員會修改 SARS 生物安全準則。

第二個從實驗漏出的例子於2003年12月發生在台灣,SARS 研究科學家在新加坡開完會後回程的飛機上發病,他在新加坡的74個接觸者被隔離,幸運的是沒有人染病。調查後發現這位科學家在沒有戴手套、面罩、或穿實驗袍的狀況下處理有漏的生物危險廢棄物。諷刺的是,在這個事件被報導之後的隔天,WHO專家會議才呼籲增加生物安全性。

在2004年4月,中國報導一個護士得了SARS,她照料她在中國國家病毒研究院 (Chinese National Institute of Virology, NIV) 的研究生女兒 - 這個研究者,生病時兩度從北京搭火車到安徽,在安徽被她的護士母親照顧,她母親生病,死了,她母親又傳給五個人,這五人都存活。 (譯註:應是安徽科大研究生,到北京的「病毒預防控制所」實習時,被研究SARS者不小心洩出的病毒傳染 ──尹瑞麟、曾廣海-2004年中國成功阻截新SARS疫情爆發經驗及其前瞻性意義-眾新聞。)

接下來的調查,發現三個彼此沒有關聯的、在NIV的不同研究者的實驗室感染。至少兩個最初的病人從來沒有做跟活SARS病毒有關的工作。在NIV發現許多生物安全上的缺點,並且導致爆發的那個原因被追溯到是SARS病毒的「去活化」。在一般 (非生物安全) 的實驗室區域 (包含一個最初的感染者工作的地方),用一個「去活性」不充分的SARS病毒製程,且實際上病毒並沒有被測試確定它是否真的「去活性」。

2007年英國的口蹄疫 (Foot and mouth disease, FMD)- FMD感染裂蹄動物如豬、羊、牛。它已經在北美還有大部分的歐洲被根除。

口蹄疫具有高度傳染性,可經由與農場工作者的靴子直接接觸傳染出去,也可經自然的「霧化液滴核或氣溶膠」(aerosol) 散播出去,最遠可傳到250公里外。在非FMD區域的爆發導致經濟上的災難,因肉類出口會停止,且動物被大量地淘汰。2001英國爆發,導致千萬動物被淘汰,損失160億美元。

2007年口蹄疫又出現在英國,從距離一個位在皮爾布萊特、生物安全最高防護四級實驗室4公里的地方爆開。發現這個病株是導致了英國1967年爆發的病源株,在那之後就沒有在任何地方有動物傳染。可是,它被用在皮爾布萊特的疫苗製造。調查的結論是建築用車輛把汙染了口蹄疫的泥土從皮爾布萊特一個被感染的汙水線傳到第一個農場。這個爆發找到278個感染的動物並且有1,758頭動物被淘汰。它中斷了英國的農業生產跟出口,損失約兩億英鎊。 

美國聯邦政府的法律過去禁止口蹄疫病毒放在美國的位在加拿大與墨西哥間的48州與阿拉斯加州,並且它只放在長島外的美國農業局的梅花島設施 (Plum Island facility),但是,將取代它的 (譯註: 現應已經完工), 也就是國家生物-及農業-防衛設施 (the National Bio- and Agro-Defense Facility),已經在堪薩斯州的曼哈頓建造中,在美國國土安全部的管理之下。把口蹄疫研究移到美國的農業心臟地帶被許多群體反對,包含美國政府問責署 (the Government Accountability Office),但是美國國土安全部決定了堪薩斯這個位置。在升級設施以對抗農業-生物恐怖主義威脅的同時,國土安全部也增加了不小心外洩病毒對美國農業可能產生的危險。

危險的主題

這些漏出的致病原的論述有共通的主題,如同英國的天花跟口蹄疫的外洩事件所說明的,在標準生物遏制上有些無法被識別的、技術上的錯誤。另如在SARS跟VEE外洩事件所說明的,以降低的生物安全層級的實驗區域進行危險致病原的「去活性」不充分的過程。如天花跟SARS外洩事件,第一個感染的,或稱為指標個案,發生在並非直接從事致病原的研究工作的人身上。如SARS跟天花的外洩事件所說明,人員訓練的不足以及對實驗步驟的鬆弛、忽視,讓國家級跟國際級組織想要達到生物安全的政策努力變成無效。

雖然在遏制外洩的設施上的有技術上逐步提升,以及在處理危險的致病原的生物安全步驟有增加政策上的要求,還是很難讓外洩不發生。幾乎每天都發生潛在的高度影響的生物遏制的違規 - 在2010年,就有244個不小心的生物武器候選者(select agents)(可對公共健康安全構成嚴重威脅)的外洩被報導。

務實地看這麻煩,問題並非是否這樣的外洩會導致大的爆發,而是這個致病原會是哪種,並且如果一旦有外洩如何能遏制,如果它的可以被控制住的話。.

增加危險致病原的致病率與傳染性的研究,已經獲得經費並且已在進行,其中著名的有H5N1禽流感。是否要進行這些實驗 - 特別是在位於人口稠密的都市地區的大學實驗室,在那些地方,可能暴露在致病原的實驗室工作人員,每天都跟易受感染的與不知情的市民有很多的接觸 – 毫無疑問這樣的問題仍在爭論中。

如果這樣的操作真的應該被允許的話,那麼聰明的做法似乎是要在孤立偏遠的實驗室進行,那裡實驗的人員是跟大眾隔離的,且應在實驗人員重新回到一般與人接觸的生活前,進行一段時間的離開實驗室前的隔離 (exit quarantine)。歷史上的紀錄已經告訴我們,外洩造成流行病的大爆發並非是個假設的問題,而是當忽略這樣的措施時,會導致健康甚至是生命的損失。可能是很多生命的損失。

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