原文刊登於：報呱
（高龍榮博士是嬌生藥廠的新藥發展總監 Director of pharmaceutical development，去年退休。以下他以專業知識和經驗分析疫苗發展等相關議題。）
最近有很多有關疫苗緊急核准和三期臨床實驗的說法，但是有一些說法不一定正確。我在美國嬌生藥廠從事20年的新藥發展。這一年來我一直在深入研究新冠疫苗的發展跟核准的標準，我想我可以在此跟大家分享一些歐美的經驗。
有關 #緊急核准 和 #三期臨床實驗
緊急核准新藥或疫苗需要三期臨床試驗的結果，但是「並不需要」完成三期的臨床實驗。美國FDA有一些規定來緊急核准疫苗，這些規定比較重要的幾點如下：
①測試的疫苗需要在動物實驗上證明有抗體的產生，也需要證明疫苗的效用和安全性。
②測試的疫苗需要在人體一期的臨床實驗證明他的安全性
③測試的疫苗需要在人體的二/三期臨床實驗上證明他的有效性和安全性。
④三期臨床實驗一定要是隨機，雙盲，有對照組的臨床試驗。
⑤測試的疫苗至少要有觀察兩個月的疫苗安全性
⑥三期臨床實驗至少要有五個對照組的志願者產生新冠病毒引起的重病
緊急核准疫苗並不需要完成三期的臨床試驗，但是在#期中檢查的時候應該要有150個自願者有感染新冠病毒。因為新冠病毒的感染率不高，所以整個三期實驗需要三到四萬的自願參與者。只有這麼多的志願者參與三期的臨床實驗才能證明測試的疫苗在統計上的有效性。
一般發展新藥需要10 到15年，發展疫苗也需要至少五年，單是三期臨床部分也需要兩三年才能完成。所以現在所有緊急核准的疫苗都還沒有完成三期臨床實驗。現在核准的疫苗都只有經過剛超過一年的動物跟人體實驗，很多可能的長期副作用還沒辦法在短期內了解。
台灣面臨的困境
由於台灣的新冠病患很少，感染率又很低，要在台灣做新冠疫苗的三期臨床實驗是不可能的。那台灣要怎麼樣做才有可能核准測試的疫苗呢？我覺得一個可能性就是到國外去做三期臨床實驗，但是這個臨床實驗是非常的昂貴，而且失敗的可能性也很高。
另外一個方式就是現在很多人在考慮的用二期臨床實驗的結果來緊急核准測試疫苗。我覺得這個方式是可行的，當然也會有人認為這個作法是不科學的。不過鑒於我們對新冠病毒的了解和跟現在疫苗發展的策略，用二期臨床實驗的結果應該可以來緊急核准測試疫苗。我的看法是這樣的：
✏️現在新創的疫苗都是用 #突刺蛋白 來做他的抗原，我們現在對應用突刺蛋白作抗原已經有很多的經驗，所以如果是發展突刺蛋白的抗原，如DNA，mRNA或抗原蛋白應該都「可以」用二級臨床實驗的結果來緊急核准測試疫苗。這些實驗包括如下：
• 動物實驗，包括猴子和天竺鼠，都需要證明測試疫苗的 #安全性和#有效性。
• 需要有一期的臨床實驗來證明測試疫苗的安全性。
• 需要二期的臨床實驗來篩選適量的疫苗來用在人體身上。這個疫苗的量要有安全性而且要能證明可以產生有效份量的抗體。#產生的抗體量應該不能低於其他的核准的疫苗。
• 緊急核准後只有 #少部分的志願者可以接種疫苗以觀察可能產生的短期的和長期的副作用。一旦我們覺得這些副作用並不會造成災難，就可以全民接種這個緊急核准的疫苗。
那裡去買疫苗?
因為現在所有的疫苗都是緊急核准的，所以所有的疫苗都是由政府控制的，理論上沒有民間交易疫苗的可能性。美國跟英國(當然也包括俄國和中國)在新冠疫情吃緊的時候就花很多經費在發展新冠疫苗。發展這些比較新的疫苗，包括 mRNA 和腺病毒疫苗，其實已經有至少10年的經驗了。但是在美國投資了「超過100億美元」的情況下，參與的藥廠才有膽量同時進行研究，發展和生產，把這個需要5年的發展期縮短成一年以內。很多廠商都有接受美國政府的補助，包括Merck(3800萬美元)，嬌生 (15億美元)，Moderna(25億美元）AZ ( 12億美元)，Sanofi/GSK( 21億美元)。也因為接受政府的補助所以美國政府可以優先購買核准的疫苗。輝瑞沒有拿政府的錢但是由於所有的疫苗都是是緊急核准，因此所有的新冠疫苗都是由政府提供給政府，沒有民間自由買賣。
疫苗的有效性和安全性
現在美國核准的三個疫苗都非常有效，尤其是對嚴重的，需要住院的，或是會致命的新冠病症非常有效。一般的流感疫苗只有低於50%的效果，這三個核准的新冠疫苗都有高於90%的效果。
實驗室的結果證明這些疫苗對於新的變種新冠病毒也都有效。
然而就像很多其他的疫苗一樣，這幾個新冠疫苗也都有副作用，但是大多數的副作用都不嚴重。比較嚴重，但非常非常稀有的的副作用是嬌生藥廠和 AZ疫苗對年輕婦女產生的凝血症和輝瑞疫苗對年輕人產生的心臟發炎。也因為疫苗的高效率，低副作用，所有國家的健康單位都強力推薦所有的人要去接種疫苗。
腺病毒疫苗會改變人體基因嗎？mRNA和腺病毒疫苗有什麼差別？
我了解的是這樣的：
• 嬌生藥廠的腺病毒疫苗已經有伊波拉的疫苗核准上市。基本上它的安全性已經有相當深入的硏究和了解,所以歐美國家才會核准它上市。
• M-RNA 不會改變基因。嬌生 (和AZ)的腺病毒疫苗已經有基因改造所以它不會再複製而且很容易把突刺蛋白的基因帶入人體細胞。那些感染的人體細胞會在人體內生產m-RNA 去製造突刺蛋白（抗原)。因此嬌生的腺病毒疫苗是有可能和自然界的腺病毒交換基因。但因為改造的基因是突刺蛋白基因，真正會影響人體或自然界的可能性極低。即使理論上m-RNA疫苗不會改變人體的基因，也沒有人可以真正担保它不會有副作用。因為我們對m-RNA疫苗的了解非常有限。
• M-RNA疫苗需要脂肪微粒(Lipid nanoparticles; LNP)來幫助它進入入體細胞。常用的LNP包括有polyethylene glycol (PEG)。有些PEG 分子量很大,確是有可能在少數人產生過敏反應。但現在發現的例子非常少。而且我們對m-RNA疫苗完全沒有經驗，加上全世界都在用放大鏡檢視，所以過敏的副作用也被誇大宣染了。我們應該要了解「所有的藥都有毒」，但有效的劑量的調整可以區隔藥效和毒性。
•嬌生的腺病毒疫苗比m-RNA疫苗穩定，可以長期儲存在冰箱內,比較容易送到全球各地。單劑疫苗(如果証明安全有效)也比較可以全球廣泛接種。
我希望這些資料可以讓你們更了解新冠疫苗的安全性，有效性和疫苗發展的一些過程。也可以轉傳給你們的親朋好友。
